结直肠癌在全球范围内所有癌症中发生率位列第3，而致死率则高居第2位。据估计，有50-60%的结直肠癌病人被诊断发生转移，其中肝脏是最常见的转移器官，而转移性结直肠癌病人的五年期生存率仅为12%。环状RNA是一类经反式剪接产生的、呈共价闭合结构的RNA。因不被核酸外切酶降解，环状RNA比线性mRNA具有更高的稳定性。研究表明，环状RNA在多种癌症中异常表达，且作为促癌或抑癌因子发挥作用。环状RNA参与调控结直肠癌细胞内的各种生物学过程，包括细胞的增殖，转移、侵袭、凋亡、代谢和药物抗性等。鉴于转移是导致结直肠癌病人预后不良和致死的重要因素，了解结直肠癌的转移机理具有重要医学意义。

2024年10月30日，湖南大学李兆勇教授团队在中科院一区TOP期刊International Journal of Biological Macromolecules发表题为“Circular RNA circWBSCR22 facilitates colorectal cancer metastasis by enhancing CHD4's protein stability”的研究论文。该研究首先鉴定了circWBSCR22是一种真实存在的环状RNA，且在结直肠癌组织中高表达。此外发现circWBSCR22促进结直肠癌细胞的增殖、转移和侵袭，而CHD4蛋白介导了circWBSCR22在结直肠癌细胞中对EMT (epithelial-mesenchymal transition)、转移和侵袭的促进效应（图1）。

图1：Graphical abstract和Research Highlights

进一步基于实验的分子机制解析，发现UPF1通过泛素化-蛋白酶体途径促进CHD4蛋白的降解，而circWBSCR22作为一种蛋白“海绵体”在细胞质中直接结合UPF1，从而解除其对CHD4蛋白表达的抑制效应，最终由CHD4促进结直肠癌中的EMT进程，以及转移和侵袭（图2）。通过小鼠的尾静脉注射实验还发现，circWBSCR22的表达沉默会抑制结直肠癌细胞的肝转移。该研究揭示了circWBSCR22促进结直肠癌生长和转移的分子机制，并预示利用靶向传递系统携带circWBSCR22特异性siRNA的药物有可能成为转移性结直肠癌治疗的一种新的有效策略。

                                 图2：circWBSCR22促进结直肠癌发展进程的分子机理

湖南大学生物学院博士罗君云为本论文的第一作者，湖南大学生物学院李兆勇教授为本论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金，重庆市自然科学基金，以及省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室开放课题基金的资助。

近年来RNA相关生物医学基础理论得到快速发展，2024年和2023年诺贝尔生理学或医学奖均颁发给了RNA领域。RNA治疗在临床应用方面的重要性也日益凸显，基于RNA的疾病或癌症的治疗包括RNA的沉默、RNA疫苗、RNA的修饰与编辑、RNA纳米技术、各种非编码RNA（例如lncRNA和circRNA）的癌性生物学功能的调控等。李兆勇教授长期聚焦肿瘤相关的RNA生物学研究，课题组的研究方向主要包括与肿瘤发生发展相关的非编码RNA的功能与作用机理研究，RNA的修饰、翻译或降解调控，以及RNA结合蛋白在肿瘤发展进程中的作用及功能机制研究。详细信息请查看官方网页（https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/lizhaoyong2）。

参考文献：

1. Junyun Luo, Shaohua Xu, Junzhi Wang, Ling He, Zhaoyong Li*.Circular RNA circWBSCR22 facilitates colorectal cancer metastasis by enhancing CHD4's protein stability.International Journal of Biological Macromolecules.2024 Oct 30:137135.

论文原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39486700/