2022年1月7日，湖南大学生物学院叶茂教授团队在国际肿瘤学知名期刊Oncogene（IF=9.867）在线发表题为“Deubiquitylase USP12 induces pro-survival autophagy and bortezomib resistance of multiple myeloma by stabilizing HMGB1”的原创性论著。该研究首次阐明USP12在MM细胞中与HMGB1（high mobility group box-1）相互作用，通过去泛素化并稳定HMGB1诱导MM细胞发生自噬，促进MM细胞增殖与耐药的功能与分子机制。该论文由湖南大学叶茂教授团队与中南大学刘静教授团队合作完成，湖南大学为第一通讯单位，叶茂教授为第一通讯作者，湖南大学生物学院博士后荔辉与Mridul Roy为该论文共同第一作者。该研究受到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、湖南省自然科学基金等项目的资助。

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）系骨髓浆细胞源性恶性肿瘤，其发病率在血液肿瘤中排第二，死亡率占所有血液系统恶性肿瘤的19%[1]。MM发病率随着人口老龄化加剧正日益增多[2]。化疗仍是MM目前主要治疗策略之一，但随着化疗次数增多，患者耐药率越来越高，耐药已成为MM临床治疗中面临的主要瓶颈[3-4]。自噬与MM耐药关系密切，MM细胞可以借助自噬逃避药物的毒性作用，导致耐药的发生和促进肿瘤发展[5]。因此，深入研究MM发病及耐药机制，寻找基于病因学的潜在分子靶点，对MM诊疗具有重要意义。

在本研究中，研究团队首次报道USP12蛋白水平在MM患者样本中的明显增高，并通过体内外系列实验证明USP12促进MM细胞增殖与肿瘤生长，增加MM细胞自噬水平。进一步机制研究表明USP12与HMGB1的相互作用，依赖其去泛素化酶活性直接逆转HMGB1蛋白泛素化过程并稳定HMGB1，进而促进MM细胞自噬与增殖。此外，研究团队发现USP12/HMGB1及相关的基础自噬活性在硼替左米（Bortezomib，BTZ）耐药的MM细胞株中升高。敲低USP12，伴随HMGB1表达减少，能显著抑制自噬、增加耐药细胞对BTZ的敏感性。这一系列原创性研究成果将有助于明确USP12在MM细胞中的功能，揭示MM细胞内HMGB1的去泛素化过程，拓宽对MM自噬与耐药机制的认识，为防治MM提供新的靶标和切入点。

原文链接：DOI: 10.1038/s41388-021-02167-9

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34997217/

参考文献

[1] R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal, Cancer statistics, 2019, CA: a cancer journal for clinicians 69(1) (2019) 7-34.

[2] A. Palumbo, K. Anderson, Multiple myeloma, The New England journal of medicine 364(11) (2011) 1046-60.

[3] S.K. Kumar, V. Rajkumar, R.A. Kyle, M. van Duin, P. Sonneveld, M.V. Mateos, F. Gay, K.C. Anderson, Multiple myeloma, Nature reviews. Disease primers 3 (2017) 17046.

[4] O. Landgren, K. Iskander, Modern multiple myeloma therapy: deep, sustained treatment response and good clinical outcomes, Journal of internal medicine 281(4) (2017) 365-382.

[5] V. Desantis, I. Saltarella, A. Lamanuzzi, M.A. Mariggiò, V. Racanelli, A. Vacca, M.A. Frassanito, Autophagy: A New Mechanism of Prosurvival and Drug Resistance in Multiple Myeloma, Translational oncology 11(6) (2018) 1350-1357.