肿瘤微环境中肿瘤和非肿瘤成分的定位、丰度和活性差异在时间和空间上引起肿瘤微环境的异质性，对治疗反应和临床预后产生显著影响。肿瘤微环境包括密集的细胞外基质、不规则的血管系统和高间质压等因素，严重降低了药物的生物利用度，并导致药物在肿瘤组织中的不均匀分布。肿瘤内部存在缺氧、酸性梯度等异质性病理信号，导致肿瘤细胞表型转换，从而削弱药物的抗肿瘤效果。肿瘤微环境的异质性加剧了肿瘤细胞群体的遗传和表型变异，进一步加剧了药物耐受性和肿瘤转移。因此，调控肿瘤微环境的异质性可以改善药物在肿瘤内的分布，增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。在调控肿瘤微环境异质性方面，准确识别不同类型的分子或细胞、克服生理病理屏障实现异质性定向调控是当前肿瘤治疗的关键挑战之一。

湖南大学徐翔晖/李亚超团队发展了基于大分子药物-小分子药物的生物响应型多肽药物制剂，实现了对生物活性分子的定点控释和肿瘤微环境异质性的定向调控，从而显著增强了药物治疗效果。该研究利用核酸适体靶向调控血小板衍生生长因子，成功降低了外基质密度和肿瘤组织间质压力，优化了药物在肿瘤内的分布并增强了药物的治疗效果。同时，还通过活性分子的调控降低了肿瘤微环境中的乏氧异质性，下调了低氧诱导因子和P-糖蛋白的表达，从而增强了药物的敏感性并逆转了肿瘤细胞的耐药性。这种前药纳米系统不仅解决了药物过早释放的问题，还成功克服了复杂的肿瘤生理病理障碍，包括优化药物的血液循环、增强肿瘤的多重靶向作用、实现微环境定点释放递送、深入渗透肿瘤组织以及实现亚细胞水平的特异性药物控释等特点。这项研究在分子细胞生物学水平及动物实验中验证了调控肿瘤微环境异质性和增强肿瘤治疗效果的药效机制。近期，该工作以“Bio-Responsive Macromolecular Drug and Small-Molecular Drug Conjugates: Nanoparticulate Prodrugs for Tumor Microenvironment Heterogeneity Management and Therapeutic Response Enhancement”为题发表在Small期刊。

图1. 肿瘤微环境异质性调控与抗肿瘤治疗增效