核酸、蛋白质及生物大分子复合物具有高度特异性和显著生物活性，在肿瘤、遗传性疾病和免疫疾病治疗中展现出重要应用潜力。然而，大分子药物普遍存在易被降解、体内清除快、组织渗透能力有限以及细胞内递送效率低等问题，尤其难以进入致密组织和难转染细胞，严重制约其治疗功效。病毒天然具备跨越组织屏障、识别靶细胞并高效进入细胞的能力，但病毒载体仍面临安全性、载量有限及靶向可控性等挑战。因此，如何在保持合成载体可编程性和安全性的同时，模拟病毒跨越多重生物屏障的递送机制，是生物大分子药物递送领域的关键挑战。

近日，湖南大学徐翔晖教授团队围绕生物大分子药物难以跨越细胞与组织屏障这一关键问题，提出病毒启发的多模态细胞侵染递送策略，构建了包膜脂肽纳米颗粒（enveloped lipopeptide nanoparticles，eLpNPs），模拟包膜病毒“受体介导内吞—细胞膜穿透”两条互补的细胞进入途径，并进一步利用跨细胞转运实现深部肿瘤组织中的连续递送，为突破大分子药物“难入胞、难组织渗透”的递送瓶颈提供了新的生物大分子载体设计范式。该体系以天然包膜病毒感染机制为蓝本，将“受体介导靶向及内吞—微环境激活细胞膜穿透—胞内响应大分子释放”整合为贯序级联的递送过程：通过透明质酸外层模拟病毒包膜介导肿瘤细胞CD44受体识别与内吞；在肿瘤微环境中经透明质酸酶降解释放精氨酸富集表面，启动直接膜穿透；进入细胞后，二硫键响应还原环境实现载荷释放。两条互补途径使载荷既可经内吞—溶酶体逃逸入胞，亦可绕过溶酶体直接进入胞质，实现了对病毒入侵逻辑的功能性模拟。eLpNPs展现出优异的大分子递送普适性，可高效包载核酸、蛋白质及CRISPR/Cas9复合物等多类载荷，均展现出高效的递送效率，基因递送效率较商业试剂Lipofectamine 2000均有显著提升。研究显示，eLpNPs基于多模态细胞侵染途径，还可实现跨细胞转运与细胞间穿梭，突破致密组织屏障，进而促进生物大分子的高效跨细胞递送。在三维肿瘤球及荷瘤小鼠模型中，eLpNPs展现出显著的深部肿瘤穿透能力，实现远离血管区域的广泛载荷分布；负载Apoptin编码DNA后，可显著提高肿瘤细胞凋亡蛋白表达水平，在4T1乳腺癌模型中有效抑制肿瘤生长。该研究为生物大分子药物在难转染细胞及难渗透组织中的高效递送提供了新的仿病毒载体设计范式。

研究成果以“Enveloped Lipopeptide Vectors Mimic Viral Dual Entry Routes via Endocytosis and Membrane Penetration for Efficient Macromolecule Delivery”为题，发表于生物医学领域国际期刊Acta Biomaterialia（影响因子10.4，中科院分区-医学大类/小类1区，TOP期刊）。论文第一作者为湖南大学杨锦博士，通讯作者为湖南大学徐翔晖教授。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1742706126003934