年龄相关性黄斑变性是导致老年人视功能不可逆损伤的重要眼底疾病。其中，新生血管性年龄相关性黄斑变性以异常脉络膜血管生成及持续性血管渗漏为主要病理表现，可进一步造成视网膜组织损伤和中心视力下降。现阶段，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物仍是年龄相关性黄斑变性的重要临床治疗手段。然而，此类治疗通常需要长期、重复进行眼内注射，不仅增加患者治疗负担，也伴随着眼内炎、视网膜脱离和眼压异常等潜在风险。因此，开发能够通过非侵入性方式将药物有效输送至眼后节，并在病变组织中维持治疗浓度的给药策略，是眼科药物递送领域的重要科学问题。近日，湖南大学徐翔晖教授团队联合中南大学湘雅二医院周也荻团队，围绕这一长期制约眼后节疾病非侵入性治疗的关键问题，建立了一种基于手性多肽-多糖偶联物（peptide–polysaccharide conjugate，PPC）的眼部递送与治疗体系。

研究团队通过分子立体化学调控策略，构建了L型与D型两种手性特征的多肽-多糖偶联物（L-PPC与D-PPC）。研究发现，D-PPC在眼组织渗透与病理靶向方面表现出显著优于L-PPC的生物学效应，证实该优势源于多肽链空间构型差异所导致的立体识别效应，而非化学组成的差异。这一发现为突破传统滴眼药物难以到达眼后节的技术瓶颈提供了新的分子设计思路。结合分子互作分析与分子动力学模拟，研究团队揭示D-PPC与整合素结合区域可形成更为稳定的相互作用网络，从结构及动力学角度阐明了手性构型差异导致受体识别分化的分子基础，建立了“分子手性—受体识别—生物活性”的构效关联。D-PPC可识别整合素高表达的视网膜血管内皮细胞与视网膜色素上皮细胞，在维持良好细胞相容性的前提下，有效抑制血管内皮细胞增殖与迁移，展现出明确的靶向抗血管生成活性。药代动力学研究进一步证实，经滴眼给药后，D-PPC能够穿越眼前部组织屏障并向眼后节分布，在视网膜色素上皮-脉络膜-巩膜复合体中形成持久蓄积，眼内滞留特征显著优于对照。

在激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型中，D-PPC滴眼治疗显示出明确的治疗效果：病理性CNV面积抑制率达72.18%，异常血管渗漏显著降低，视网膜电生理功能与视敏度明显改善。其抗CNV疗效与临床抗VEGF药物雷珠单抗玻璃体腔注射相当，提示该手性偶联物体系具备替代部分侵入性给药方式的潜在应用价值。D-PPC治疗可调控T细胞受体信号及细胞黏附相关分子网络，表明其作用机制不仅限于直接抑制血管内皮细胞行为，还涉及局部免疫微环境的调节，进一步拓展了手性生物材料在眼底疾病治疗中的作用维度。安全性评价显示，多次滴眼给药后未引起眼压升高、视网膜细胞凋亡及全身毒性反应，局部与全身安全性良好。该研究提出了一种通过分子立体化学调控药物组织分布与生物效应的新型眼科药物设计理念，突破了眼后节给药对侵入性注射的依赖，为年龄相关性黄斑变性等眼后节疾病提供了安全、高效且具有良好患者依从性的非侵入性精准治疗策略，有望推动眼科药物治疗从“有创注射”向“无创滴眼”转变。

研究成果以“Stereospecific Peptide−Polysaccharide Conjugates Enable Noninvasive Therapy of Neovascular Age-Related Macular Degeneration”为题发表于化学/药物化学国际权威期刊Journal of the American Chemical Society（影响因子16.6，中科院分区-化学大类/小类1区，TOP期刊）。湖南大学李亚超副教授与中南大学湘雅二医院博士生李冰艳为论文共同第一作者，湖南大学徐翔晖教授、中南大学湘雅二医院周也荻副教授及湖南大学李亚超副教授为共同通讯作者，湖南大学为第一单位。

原文链接：https://pubs.acs.org/jacsat/article/doi/10.1021/jacs.6c05947/5251877