膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，具有高复发率、高进展率的临床特征，严重威胁居民生命健康。吉西他滨（Gemcitabine, GEM）是肌层浸润性膀胱癌术后膀胱灌注、新辅助化疗及转移性膀胱癌一线治疗的核心药物，可有效延缓肿瘤进展、降低复发风险。然而临床长期应用表明，获得性耐药是导致吉西他滨化疗失败、患者预后恶化的核心原因，严重限制了膀胱癌患者总生存期的提升。
近日，湖南大学生物学院胡小晓课题组在肿瘤化疗耐药领域国际顶级期刊Drug Resistance Updates（IF5year=23.0，中科院分区-医学大类/药学小类双1区TOP期刊）上发表了题为“Nucleolin shields PTBP1 from autophagic degradation to sustain gemcitabine resistance in bladder cancer”的研究论文。该研究发现，核仁素（NCL）通过与多聚嘧啶区结合蛋白1（PTBP1）相互作用，阻断自噬受体LC3B对PTBP1 LIR区域的识别，从而保护PTBP1免于自噬-溶酶体途径降解。同时，被NCL蛋白互作稳定的PTBP1，进一步通过丙酮酸激酶PKM2激活膀胱癌耐药细胞的高水平糖酵解过程（Warburg效应），并协同NCL抗凋亡作用，共同维持膀胱癌对GEM的耐药表型，抑制GEM发挥治疗作用。本研究通过免疫共沉淀、亚细胞分级及重组蛋白ELISA实验，进一步发现NCL与PTBP1的RRM1结构域是介导二者相互作用的关键区域，并建立了“NCL竞争性阻断PTBP1与LC3B的识别，从而抑制自噬性降解”的自噬底物屏蔽模型（自噬护盾效应）。
除此之外，本文通过SWAN文库技术筛选开发的SWL-3是一种单价双靶点DNA核酸适体，其可在体外同时结合NCL与PTBP1，并主要通过耐药细胞膜表面PTBP1可及性表位实现靶细胞识别与内吞。基于该核酸适体特性，本文基于其内化特征，研究将GEM通过固相合成方式引入SWL-3序列，进一步构建了特异性偶联的核酸适体-药物缀合物SWL-3G，可绕过hENT1依赖的经典GEM摄取途径，同时针对膀胱癌细胞表现出具备缓释效应的特异性杀伤作用。
综上所述，本研究系统性的阐述了NCL介导的自噬屏蔽机制在GEM耐药维持中的作用，并构建了以PTBP1蛋白为靶点的核酸适体-药物缀合物，具有膀胱癌耐药治疗的转化潜力。湖南大学生物学院助理研究员刘匀毅博士为本论文第一作者，湖南大学生物学院2022级硕士研究生吴亚涛和2020级硕士研究生李娟为本论文的共同第一作者，湖南大学生物学院胡小晓副教授为本论文最后通讯作者，美国贝勒医学院Professor Erxi Wu为本论文共同通讯作者，湖南大学生物学院为本论文第一通讯单位。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101475
