膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，以吉西他滨（GEM）为基础的化疗是其主要治疗手段，但化疗耐药仍是导致治疗失败和疾病复发的主要原因。传统观点认为，GEM耐药主要与核苷转运体hENT1表达下降及促生存信号通路激活有关，但这些机制难以解释耐药状态为何能够长期稳定维持。因此，揭示耐药表型维持的关键分子机制，并据此开发精准干预策略，具有重要意义。

近日，湖南大学生物学院胡小晓课题组在肿瘤化疗耐药领域国际顶级期刊Drug Resistance Updates（IF=23.0，中科院分区-医学大类/药学小类双1区—TOP期刊）上发表了题为“Nucleolin shields PTBP1 from autophagic degradation to sustain gemcitabine resistance in bladder cancer”的研究论文。该研究发现，核仁素（NCL）通过与RNA结合蛋白PTBP1相互作用，阻断自噬受体LC3B对PTBP1的识别，从而避免PTBP1经自噬-溶酶体途径降解。被稳定的PTBP1进一步维持耐药膀胱癌细胞的糖酵解重编程（Warburg效应），并协同NCL抗凋亡作用共同维持膀胱癌对GEM耐药表型。本研究进一步通过免疫共沉淀、亚细胞分级及重组蛋白ELISA实验，发现NCL与PTBP1的RRM1结构域是介导二者相互作用的关键区域，并建立了“NCL竞争性阻断PTBP1与LC3B的识别，从而抑制自噬性降解”的自噬底物屏蔽模型（自噬护盾效应）。基于该耐药维持依赖关系，课题组进一步开发了位点特异性偶联的适配体-药物偶联物SWL-3G。该适配体SWL-3是一种单价双靶点DNA核酸适体，其可同时结合NCL与PTBP1，并主要通过耐药细胞膜表面PTBP1可及性表位实现识别与内吞。基于这种内化特征，研究将GEM通过固相合成方式引入SWL-3序列，可绕过hENT1依赖的经典GEM摄取途径，同时表现出具备缓释效应的选择性杀伤作用。

综上所述，本研究系统性的阐述了NCL介导的自噬屏蔽机制在GEM耐药维持中的作用，并构建了以PTBP1蛋白为靶点的核酸适体-药物偶联物（ApDC），具有膀胱癌耐药治疗的转化潜力。湖南大学助理研究员刘匀毅为本论文第一作者，湖南大学生物学院2022级硕士研究生李娟为本论文的共同第一作者，湖南大学生物学院胡小晓副教授为本论文最后通讯作者，美国贝勒医学院Professor Erxi Wu为本论文共同通讯作者，湖南大学为本论文第一通讯单位。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101475