2021年10月16日，综合性国际学术期刊PNAS《美国国家科学院院刊》在线发表了湖南大学生物学院、化学生物传感与计量学国家重点实验室覃宏涛教授团队领衔完成的研究论文“A pair of dopamine neurons mediate chronic stress signal to induce learning deficit inDrosophila melanogaster”（一对多巴胺神经元介导慢性应激信号诱导黑腹果蝇的学习障碍）。该论文首次报道了慢性应激诱导的学习障碍（chronic stress-induced learning deficit，CSLD）与黑腹果蝇的抑郁样状态有关，并初步揭示多巴胺神经系统调控CSLD易感性的神经环路机制。本论文是多个单位共同合作的成果，参与单位包括湖南大学、昆明医科大学、霍华德休斯医学研究所珍妮莉娅法姆研究园区、中科院生物物理研究所、中科院大学等。湖南大学为第一通讯单位，湖南大学生物医学工程专业研究生贾佳、杨珺斐和贺磊为同等贡献第一作者，覃宏涛和陈鹏为共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、云南省自然科学基金等多个项目的资助，还得到了多位国内外同行的支持和帮助。

应激（stress，俗称压力）对认知功能有着显著而复杂的影响。一般来说，适度的应激可以促进认知功能，而长期或过度的应激暴露往往会损害学习和记忆功能。由于慢性应激诱导的学习和记忆障碍与包括抑郁症、精神分裂症和阿尔茨海默病在内的多种重大神经系统疾病密切相关，全面阐明其神经机制对于研发特效药物和治疗策略至关重要。基于哺乳动物模型的大量研究表明慢性应激对学习和记忆的作用受到许多内部和外部因素的影响，涉及到多脑区、多基因、以及未被阐明的复杂机制。

本工作的研究团队首先发现慢性应激同样能够诱导经典模式动物黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的嗅觉学习和记忆障碍。有意思的是，除了认知功能障碍以外，经过四天慢性应激处理的果蝇还表现出了求偶积极性降低（courtship assay）、快感缺失（stop-for-sweet assay）、易于绝望（forced swimming test）等抑郁样行为表现，暗示着慢性应激能够诱导果蝇进入一种抑郁样状态。

本工作聚焦于慢性应激诱导学习障碍（CSLD）的表型，通过药物饲喂、遗传操纵和温度遗传学等手段对酪氨酸羟化酶（多巴胺合成的限速酶）、D1型多巴胺受体和多巴胺神经元活性分别进行双向调控，结果一致表明应激处理诱导的过度多巴胺能活性会增加果蝇对CSLD的易感性。随后，通过对投射到蘑菇体（Mushroom body, MB,果蝇嗅觉学习记忆中枢）的多巴胺神经元进行筛选，作者发现了大脑中的一对多巴胺神经元（PPL1-γ1pedc）是介导应激信号诱发CSLD的关键，过度活跃的PPL1-γ1pedc能促进CSLD的发展。与此相一致的是，与PPL1-γ1pedc形成直接突触连接的下游神经元（蘑菇体输出神经元MBON-γ1pedc>α/β）同样具有调控CSLD易感性的重要作用。最后，慢性应激处理还会导致蘑菇体神经网络中的嗅觉学习相关神经元的神经活性失常。多巴胺能活性对这种慢性应激诱导的适应不良也同样是必需的。结合起来，这些结果说明慢性应激信号经过一对多巴胺神经元PPL1-γ1pedc的介导传入蘑菇体，驱动蘑菇体神经网络的适应不良从而引起CSLD。

总之，本研究创立了一个研究慢性应激诱导学习和记忆障碍的果蝇模型，进一步证实果蝇慢性应激范式是有效的抑郁样动物模型。对CSLD的病因学研究表明多巴胺能系统对CSLD易感性具有进化上保守的重要调控作用。鉴于果蝇模型拥有丰富的分子遗传学工具，并且其脑连接组已基本完成，对CSLD的深入研究有望最终阐明慢性应激损害学习记忆环路的神经分子机制，为应激相关认知障碍的治疗提供重要线索和依据。

论文链接：https://www.pnas.org/content/118/42/e2023674118

                                                                                              通讯员：张梦雨 刘雪晴