认知障碍是抑郁症的核心症状之一，尽管经过多年的深入研究，其确切病因和病理生理学仍然难以捉摸。慢性应激（长期压力）是抑郁症的重要诱因。慢性应激可以诱导黑腹果蝇进入抑郁样状态，表现出包括学习障碍在内的一系列抑郁样行为表现。前期研究已经证实果蝇慢性应激范式是有效的抑郁样动物模型，可以用来开展相关神经和分子机制的研究。

2023年12月11日，综合性国际学术期刊PNAS在线发表了以TheDrosophilaNPY-like system protects against chronic stress–induced learning deficit by preventing the disruption of autophagic flux为题的研究型文章。本论文是多个单位共同合作的成果，参与单位包括湖南大学、昆明医科大学和湖南师范大学等。湖南大学为第一通讯单位，湖南大学生物学院博士生陈天丽为第一作者，湖南大学生物学院、化学生物传感与计量学国家重点实验室覃宏涛教授和王奕蓉副教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家科学技术部、国家自然科学基金委和湖南省自然科学基金委的资助。本论文报道了细胞自噬的异常与慢性应激诱导学习障碍（Chronic stress-induced learning deficit，CSLD）有关，并证明果蝇神经肽Y样系统通过维持正常自噬流来保护学习能力免受慢性应激的损害。

本研究结合使用转录组学、分子生物学、遗传学、药理学和行为学等手段探究CSLD发病的分子和神经机制。论文首先通过时间序列转录组分析慢性应激处理过程中的基因表达变化，发现慢性应激会改变细胞自噬-溶酶体通路相关基因的表达。随后的一系列实验结果表明慢性应激会诱导自噬流的阻断，而慢性自噬流阻断促进了CSLD的发生发展。这一发现在一个无脊椎动物模型里面首次证明了细胞自噬后期阶段的阻断是抑郁相关认知障碍的病因。其次，本研究通过无偏见的突变体筛选发现神经肽F（NPF）（果蝇神经肽Y的同源物）能够维持正常细胞自噬流，促进对CSLD的抗性。操纵NPF神经元的实验结果证实了NPF的重要作用。此外，本研究还发现NPF能系统是通过抑制应激诱导的多巴胺能活性来维持细胞自噬流，促进CSLD抗性的。这为抑郁症相关认知障碍的病因学提供了一种新的潜在机制性见解。

总之，本论文的研究揭示了如图1所示的模型，慢性应激引发过度的多巴胺能活性导致细胞自噬流阻断，而持续的细胞自噬流阻断进而引起学习障碍。另一方面，NPF能系统通过抑制多巴胺能神经活性维持果蝇大脑正常的细胞自噬流，从而促进对CSLD的抗性。这些发现凸显了黑腹果蝇作为疾病模型的潜力，可用于进一步阐明抑郁症相关症状的分子和神经机制，并探索以自噬-溶酶体通路为靶点的治疗潜力。

                           图1·.调控慢性应激诱导学习障碍的神经环路和分子机制的工作模型图。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2307632120