天然产物在药物发现中具有重要作用。大部分天然药物经过长期的临床应用，疗效确切，使用安全性高。目前有60%的临床应用药物来自天然产物及其衍生物。因此，从天然产物中寻找高效低毒易得的先导化合物是药物研究的热点。而历史悠长的中药大部分虽没有明确的分子靶点和清晰的作用机制，但一些基于中药来源的天然小分子化合物在抗肿瘤研究中已展示出独特优势，如改善症状、减少复发与转移、延长生存期，亦或增加化疗药物敏感性、减少毒副作用等。因此，仍有大量的天然产物等待人们去挖掘，是否存在抗肿瘤的特效小分子药物也需要进一步研究。然而，活性小分子筛选的大体量性和活性小分子药物的非特异性毒性给其疾病治疗应用带来瓶颈。为突破这一局限性，刘斌教授团队从中药蟾酥和植物大麻筛选活性小分子，以这些天然活性小分子药物为基础，探索可增强其药效及安全性的构建策略，在2023年发展了系列抗肿瘤药物。
1)发现大麻来源的活性小分子CBD调控TNBC细胞的自噬进程。基于CBD和CO供体构建了仿生CBD协同CO纳米制剂，利用CBD对Nrf2的调控放大CO对线粒体的氧化应激刺激。其次，纳米制剂通过调控ROS/JNK/Beclin1通路和下调LAMP1增强自噬小体的积累和破坏自噬溶酶体的形成，最终导致细胞过度自噬而改善TNBC治疗。相关工作于2023年5月发表于Acta Pharmaceutica Sinica B杂志，论文第一作者为博士生肖畅，通讯作者为湖南大学生物学院刘斌教授、中国农业科学院麻类研究所朱爱国教授和美国德克萨斯大学陈伟教授。（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.019）
2)蟾酥系列活性小分子CS-1在TNBC细胞中不仅抑制肿瘤细胞增殖和侵袭转移。重要的是，发现CS-1通过Caspase3/ GSDME途径有效杀伤TNBC细胞焦亡。基于CS-1和普鲁士蓝载体构建了CS-1的光响应型仿生普鲁士蓝纳米制剂，光热协同焦亡促进TNBC细胞释放促炎细胞因子和免疫原性成分，导致ICD，促进“热”肿瘤微环境形成。联合PD-L1抑制剂，极大增强TNBC的免疫治疗。相关工作于2023年10月发表于Biomaterials杂志，论文第一作者为助理教授龙樱、博士后范家龙和硕士生周纳多，通讯作者为湖南大学生物学院刘斌教授和湖南中医药大学药学院王炜教授。（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122369）
3)在已发现蟾酥系列活性小分子CS-6对胃癌细胞的高细胞毒性的转移抑制潜能基础上，经过双药协同优化构建CS-1和胃癌一线药物阿帕替尼双载脂质体制剂。通过CS-6的增敏作用，实现肿瘤细胞生长周期停滞和转移能力抑制。相关工作于2023年11月发表于Journal of Pharmaceutical Analysis杂志，论文第一作者为硕士生陈斌龙，通讯作者为湖南大学生物学院刘斌教授和中南大学湘雅三医院赵颜忠教授。（论文链接：https://doi.org/10.1016/ j.jpha.2023.11.011）
4)蟾酥系列活性小分子CS-1对结肠癌细胞具备高细胞毒性和迁移抑制能力。基于CS-1显著的促氧化作用协同光热治疗，实现结肠癌实体瘤消融以及抗转移和抗复发效果。相关工作于2023年6月发表于Materials & Design杂志，论文第一作者为硕士生罗梦洁，通讯作者为湖南大学生物学院刘斌教授和湖南师范大学生命科学学院刘如石教授。（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.matdes.2023.112088）
5)发现胃癌细胞对蟾酥系列活性小分子CS-6的高敏感性（IC50为50nM）。基于石墨烯量子点、生物膜系统和CS-6构建针对胃癌治疗的纳米制剂，实现良好的肿瘤消融效果。相关工作于2023年1月发表于Journal of Drug Targeting杂志，论文第一作者为硕士生雷梓巍和博士后范家龙，通讯作者为刘斌教授和谢海龙教授。（论文链接：https://doi.org/10.1080/1061186X.2022.2162060）
6)缺氧作为肿瘤经典的异质化特征之一，被认为是可导致肿瘤转移和血管生成的危险因素。由于光化学反应也需要氧气，肿瘤组织中缺氧也成为PDT治疗成功的主要障碍之一。为了克服这一挑战，团队发展了基于锰-普鲁士蓝的生物响应型仿生纳米酶制剂，利用普鲁士蓝的过氧化氢酶活性和过渡金属Fe/Mn的芬顿反应缓解缺氧和改善氧化应激，实现了肿瘤微环境异质性的定向调控，从而显著增强了PDT/PTT治疗效果。相关工作于2023年1月发表于Journal of Materials Chemistry B，论文第一作者为湖南大学生物学院博士陈思敏和博士后范家龙，通讯作者为刘斌教授。（论文链接：https://doi.org/10.1039/D2TB02289C）
7)以试卤灵为荧光基底，2-氯-5-硝基嘧啶为荧光淬灭剂，团队构建了一种新型PM探针灵敏检测GST水平。其次，通过PM探针从中药血筒提取物中快速灵敏筛选出优异的GST抑制剂——五内酯B。重要的是，五内酯B对正常肝细胞显示出高安全性，但对HCC细胞（顺铂敏感和耐药HCC细胞）具有高细胞毒性。并且在体内外，被证明对顺铂耐药的肝癌具备极高的化疗致敏作用。相关工作于2023年12月发表于Journal of Pharmaceutical Analysis，论文第一作者为湖南中医药大学硕士毛林夕，通讯作者为湖南大学刘斌教授，湖南中医药大学王炜教授和覃艳副教授。（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jpha.2023.12.013）
